Neden önemli

Tıbbi cihaz üretiyor ve AB pazarına girmek istiyorsanız, Klinik Değerlendirme Raporu (CER) atlanabilecek bir adım değil. CER, Onaylanmış Kuruluşların en yakından incelediği belgelerden biri. Literatür taraması da bu raporun belkemiğini oluşturuyor. Bu kısımda hata yaparsanız CE işaretiniz aylarca gecikebilir. Doğru yaparsanız elinizde güvenlik ve performans iddialarınızı destekleyen, denetime hazır, savunulabilir bir kayıt olur.

Bu yazı, gerçekten incelemeden geçecek bir literatür taramasının nasıl planlanacağını, nasıl yürütüleceğini ve nasıl belgeleneceğini anlatıyor. İlk CER'ini hazırlayan ya da rutin olarak güncellediği bir CER'i iyileştirmeye çalışan klinik ve regülasyon uzmanları için yazıldı.

Klinik değerlendirme tam olarak nedir

Klinik değerlendirme bir defalık bir iş değil, süreklilik gerektiren bir süreç. Klinik veri topluyor, bu veriyi değerlendiriyor, analiz ediyor ve cihazınızın yaşam döngüsü boyunca güvenli ve amaca uygun çalıştığını göstermek için kullanıyorsunuz (GHTF Study Group 5, 2007; MDR Ek XIV).

Literatür taraması; klinik araştırma ve pazara sürüm sonrası klinik takip (PMCF) ile birlikte üç ana klinik veri kaynağından biri. Eski cihazların çoğu ve düşük ila orta riskli cihazların büyük bölümü için, yayımlanmış literatür yükün önemli bir kısmını taşır (MEDDEV 2.7/1 rev. 4, 2016).

Yapılandırılmış bir metodolojiye dayanmayan bir tarama, Onaylanmış Kuruluş incelemesini geçemez. Karşılamanız gereken üç kriter var: tekrarlanabilirlik, izlenebilirlik ve bilimsel geçerlilik (Pati & Lorusso, 2017).

Adım 1: Klinik soruyu tanımlayın

Tam olarak hangi soruyu sorduğunuzu bilmeden iyi bir tarama stratejisi yazamazsınız. CER'lerin çoğu burada yanlışa gider çünkü soru ya çok genel oluyor ("bu kateter güvenli midir?") ya da işe yarayacak kadar somut değil.

PICO çerçevesi burada yardımcı olur. PICO; Hasta (Patient), Müdahale (Intervention), Karşılaştırıcı (Comparator) ve Sonuç (Outcome) kelimelerinin baş harfleridir (Ecker & Skelly, 2010). Bir klinik değerlendirmede genellikle en az iki PICO sorusuna ihtiyacınız olur: biri cihazınıza ya da eşdeğer cihaza odaklı, diğeri sanatın güncel durumuna odaklı. İkincisi klinik bağlamı, bakım standardını ve alternatif tedavileri kapsar.

Somut bir örnek üzerinden gidelim. Yüzeyel femoral arterde kullanılmak üzere balonla genişleyen bir periferik stent değerlendiriyorsunuz diyelim:

• P: Yüzeyel femoral arterde semptomatik periferik arter hastalığı (Rutherford 2 ila 4) olan yetişkin hastalar
• I: Balonla genişleyen nitinol stent
• C: İlaç kaplı balon anjiyoplasti
• O: 12. ayda birincil açıklık, hedef lezyon revaskülarizasyonu, majör advers ekstremite olayları

Bu soru aranabilir bir soru. Aynı zamanda hangi karşılaştırıcı literatüre ihtiyacınız olduğunu da söylüyor (ilaç kaplı balonlar). İncelemecilerin sıklıkla eksik bulduğu nokta tam olarak burası.

Adım 2: Savunabileceğiniz bir tarama stratejisi kurun

İyi bir tarama stratejisi, ikinci bir kişinin aynı stratejiyi çalıştırıp aynı sonuçlara ulaşabileceği bir stratejidir. Bu da taramaya başlamadan önce şunları yazılı hale getirmeniz gerektiği anlamına gelir:

• Tam anahtar kelimeler ve eş anlamlıları, uygun olduğunda MeSH terimleri dahil
• Bunları birbirine bağlayan Boolean mantığı
• Sorgulanacak veri tabanları ve kayıt sistemleri
• Tarih aralığı ve varsa dil kısıtlamaları
• Dahil etme ve dışlama kriterleri
• Kaç incelemecinin çalışacağı ve anlaşmazlıkların nasıl çözüleceği

Veri tabanları konusunda; tek başına PubMed yeterli değil. MEDDEV 2.7/1 rev. 4 birden fazla kaynak bekler. Pratikte CER'lerin çoğu PubMed/MEDLINE, Embase ve Cochrane Library kombinasyonunu kullanır. Bazı cihaz sınıflarında ek olarak şunları da taramanız gerekir:

• Devam eden veya yayımlanmamış çalışmalar için ClinicalTrials.gov ve AB Klinik Araştırma Sicili
• Advers olay sinyalleri için FDA MAUDE ve EUDAMED
• Uluslararası pazara sürüm sonrası veriler için TGA DAEN, Health Canada MDPL gibi ulusal düzenleyici veri tabanları
• Yeni gelişen kanıtlar için kongre bildirileri ve gri literatür

Bir denetim izi tutun. Ham tarama dizelerini, her tarama tarihini, sonuç sayısını ve uygulanan filtreleri kaydedin. Onaylanmış Kuruluşlar bunları rutin olarak ister. Taramayı tekrar üretemiyorsanız CER'in geri kalanı da savunulması zor bir hale gelir.

Adım 3: Hangi klinik veriyi dahil edeceğinize karar verin

Klinik veri; klinik araştırmalardan, bilimsel literatürden, pazara sürüm sonrası verilerden veya eşdeğer cihazlardan gelebilir (GHTF Study Group 5, 2007; MDR Madde 61).

Her kaynağın güçlü ve zayıf yanları var:

• Randomize kontrollü çalışmalar tekil olarak en güçlü çalışmalardır, ancak çoğu cihaz kategorisinde nadirdir
• Sistematik derlemeler ve meta-analizler bulguları çalışmalar arasında bütünleştirir ve genellikle tekil çalışmalara tercih edilir (Pati & Lorusso, 2017).
• Kayıt sistemi verileri ve gerçek dünya verileri özellikle uzun vadeli güvenlik sinyalleri için giderek daha fazla kabul görüyor (Valla ve ark., 2023).
• Vaka serileri ve vaka raporları tek başına zayıftır ama advers olay tespitinde işe yarar.

Başka bir cihazla eşdeğerlik üzerinden ilerliyorsanız, o cihaza ait literatür sayılır, ancak yalnızca MDR Ek XIV Bölüm A doğrultusunda teknik, biyolojik ve klinik özellikler bakımından eşdeğerliği gerçekten gösterebiliyorsanız. MDR altında bu eşik MDD'ye göre çok daha yüksek. Üreticilerin önemli bir kısmı bunu hafife alıyor.

Adım 4: Kanıtı değerlendirin

Çalışmaları bulmak işin sadece başlangıcı. Her birinin metodolojik kalite, ilgililik ve yanlılık riski açısından değerlendirilmesi gerekiyor.

Zorunlu kılınan tek bir değerlendirme aracı yok ama yaygın kabul gören birkaç araç var:

• Hızlı sıralama için Oxford Centre for Evidence-Based Medicine kanıt düzeyleri
• Bir literatür bütünü içinde kanıt kesinliğini değerlendirmek için GRADE
• Sistematik derlemeler için AMSTAR 2
• Randomize kontrollü çalışmalar için Cochrane RoB 2
• Müdahale içeren randomize olmayan çalışmalar için ROBINS-I

En önemli şey tutarlılık. Aynı değerlendirme kriterlerini dahil edilen tüm çalışmalar için kullanın, her karar için gerekçeyi belgeleyin ve ikinci bir incelemecinin onayını alın.

Çalışmaların düşük puan almasının yaygın nedenleri şunlar:

• Güç hesaplaması olmadan yapılan küçük örneklem çalışmaları
• Klinik anlamı olan sonuçlar yerine vekil son noktalar
• Özellikle retrospektif kayıt analizlerinde seçim yanlılığı
• Bağımsız denetim olmadan sektör finansmanı
• Cihazınızın amaçlanan kullanımı veya iddialarıyla örtüşmeyen sonuçlar

Adım 5: Veriyi analiz edin ve sentezleyin

Değerlendirme bittikten sonra kanıt bütününü bir araya getiriyor ve Kullanım Talimatlarınızda, pazarlamanızda ve risk yönetimi dokümantasyonunuzda iddia ettiklerinizi gerçekten destekleyip desteklemediğini soruyorsunuz.

CER'in sentez bölümü, fayda-risk dengesinin kurulduğu yerdir. Şunları yapmanız gerekiyor:

• Literatürde raporlanan klinik performansı sizin performans iddialarınızla karşılaştırın
• Literatürün yeterince ele almadığı kalıntı riskleri tanımlayın
• Zarar sinyallerini, özellikle cihaza özgü olanları işaretleyin
• Cihazınızın sonuçlarını plaseboyla değil güncel bakım standardıyla karşılaştırın

Literatür bir konuyu kapsamıyorsa bunu açıkça söyleyin. Tanımlanmış ve örneğin planlanmış bir PMCF faaliyetiyle ele alınmış bir zayıflığı savunmak, hiç bahsedilmemiş bir zayıflığı savunmaktan çok daha kolay.

Sonuçlar, MDR Ek II kapsamındaki teknik dokümantasyonunuzun içine giren CER'e işlenir.

Adım 6: Taramayı canlı tutun

MDR, klinik değerlendirmeyi tek seferlik bir başvuru olarak değil, yaşam döngüsü boyunca süren bir yükümlülük olarak ele alır. Literatür taramasının düzenli olarak güncellenmesi gerekir. Sıklık, cihazın risk sınıfına ve PMCF planında verdiğiniz taahhüde bağlıdır. Yine de daha yüksek riskli cihazlar için yıllık güncelleme tipik bir uygulama. İmplante edilebilir veya Sınıf III cihazlar için daha sık güncelleme bekleniyor.

Erken güncellemeyi tetiklemesi gereken durumlar:

• Pazara sürüm sonrası gözetim sisteminizden gelen bir güvenlik sinyali
• Benzer bir cihaz veya teknikle ilgili, güncel sanatın durumunu değiştiren yeni bir yayın
• İlgili tıp derneğinden çıkan yeni bir klinik kılavuz
• Cihazınızın amaçlanan kullanımında, iddialarında veya tasarımında bir değişiklik
• Benzer bir cihazla ilgili regülatif bir aksiyon (geri çağırma, saha güvenlik bildirimi)

Gerçek dünya verisi, kayıt sistemi verisi ve hastanın bildirdiği sonuçlar geleneksel literatürü tamamlamak için giderek daha fazla kullanılıyor. Onaylanmış Kuruluşlar da üreticilerin bunları nasıl entegre ettiğine daha çok dikkat ediyor (Valla ve ark., 2023).

Onaylanmış Kuruluşların sık yazdığı eksiklikler

Yeterince Onaylanmış Kuruluş görüşü okuduğunuzda aynı sorunlar tekrar tekrar karşınıza çıkar:

• Tarama dizeleri tekrar üretilebilir değil veya hiç belgelenmemiş.
• Üreticinin eşdeğerlik iddia ettiği karşılaştırıcıyı literatür kapsamıyor.
• Güncel sanat taraması ya eksik ya da sonradan eklenmiş gibi duruyor.
• Dahil etme ve dışlama kriterleri sonradan, taramadan önce değil sonra tanımlanmış.
• Değerlendirme tutarsız veya tek incelemeciyle yapılmış.
• Sonuç, sunulan veriden gerçekten çıkmıyor.
• Taramayı güncelleme planı yok, PMCF ile entegrasyon yok.

Bunların çoğu veri sorunu değil, süreç sorunu. Çözüm, tarama protokolünü taramaya başlamadan önce yazmak ve CER'i canlı bir belge olarak ele almak.

Pratik öneriler

Süreci pratikte kolaylaştıran birkaç şey var.

Taramayı baştan iki incelemeciyle yürütün. Onaylanmış Kuruluş eksikliğinden sonra tekrar yapma maliyetine kıyasla zaman maliyeti çok düşük kalır.

Kaynak yönetim yazılımı kullanın. Zotero, EndNote, Mendeley veya Covidence ya da Rayyan gibi sistematik derlemeye özel araçlar bu işi çok kolaylaştırır. Birkaç yüz sonuçtan sonra manuel takip çalışmaz.

Bir sistematik derleme yayımlamayacak olsanız bile PRISMA akış şeması oluşturun. CER içinde tanımlama, tarama, uygunluk ve dahil etme aşamalarını göstermenin en temiz yolu bu.

Her veri tabanı taramasının ham çıktısını zaman damgalı PDF veya ekran görüntüsü olarak saklayın. Onaylanmış Kuruluş istediğinde sunması en kolay kanıt parçası bu.

Bir sapma kayıt defteri tutun. Tarama protokolünüz ile gerçek taramanız arasında bir şey değiştiyse nedenini belgeleyin.

Kaynakça

Ecker, E. D., & Skelly, A. C. (2010). Conducting a winning literature search. Evidence-Based Spine-Care Journal, 1(1), 9 to 14.

European Commission. (2016). MEDDEV 2.7/1 Revision 4. Clinical Evaluation: A Guide for Manufacturers and Notified Bodies.

European Parliament and Council. (2017). Regulation (EU) 2017/745 on Medical Devices (MDR).

GHTF Study Group 5. (2007). Clinical Evaluation (SG5/N2R8). Global Harmonization Task Force.

Pati, D., & Lorusso, L. N. (2017). How to write a systematic review of the literature. Health Environments Research & Design Journal.

Valla, V., Tzelepi, K., Charitou, P., Lewis, A., Polatidis, B., Koukoura, A., et al. (2023). Use of real-world evidence for international regulatory decision making in medical devices. International Journal of Digital Health, 3(1).