Üreticilerden sürekli aldığım sorulardan biri, EU MDR kapsamında aynı teknik dokümantasyon dosyasına iki, beş ya da yirmi cihaz varyantını koyup koyamayacakları. Kısa cevap şu: regülasyon sana bir sayı vermiyor. Sana bir mantık veriyor. Bu mantığı kavradığında, kendi portföyün için doğru cevap genellikle kendiliğinden ortaya çıkıyor.

Bir de kimsenin konuşmayı sevmediği ticari boyut var. Sunduğun her teknik dokümantasyon dosyası Onaylanmış Kuruluş tarafından ayrı bir paket olarak değerlendiriliyor ve MDR değerlendirme döngüleri MDD'ninkinden çok daha uzun ve maliyetli. Yani üreticinin dosyaları konsolide etme yönünde gerçek bir motivasyonu var, değerlendiricinin de konsolidasyon ayakta durmadığında geri itme yönünde gerçek bir motivasyonu var. Erken MDR başvurularındaki sürtüşmenin büyük kısmı tam olarak bu boşlukta yaşandı.

Regülasyon aslında ne diyor

(EU) 2017/745 sayılı Tüzüğün Annex II ve Annex III'ü teknik dokümantasyonun içeriğini tanımlıyor. Dosyada neyin olması gerektiğini söylüyor. İkisi de cihaz sayısı için bir üst limit koymuyor.

Aslında karşı karşıya olduğun sınır Annex VI Part C'de, yani Basic UDI-DI'yi tanımlayan bölümde. Basic UDI-DI, MDR'deki temel gruplandırma tanımlayıcısı ve üç kriteri var: aynı kullanım amacı, aynı risk sınıfı ve aynı esas tasarım ve üretim özellikleri. İki cihaz bu üçünü de paylaşıyorsa aynı Basic UDI-DI altına giriyor ve genelde aynı teknik dokümantasyon dosyasını paylaşabiliyor. Bu üçten biri bile kopuyorsa, ayrı bir Basic UDI-DI ve çoğu durumda ayrı bir dosya konuşuyoruz.

MDCG 2018-1, Basic UDI-DI atamasının pratikte nasıl yapılacağını detaylandırıyor. MDCG 2019-13 ise CE markalama dokümantasyonu için kabul edilebilir gruplandırma örnekleri veriyor. Gruplandırma stratejisine karar vermeden önce ikisinin de okunması gerekli, çünkü Onaylanmış Kuruluşların bu konuda nasıl değerlendirme yapmaları gerektiğini bu dokümanlar şekillendiriyor.

Gruplandırmanın genelde işlediği yerler

En kolay vaka boyut ve ölçü varyantları. Farklı uzunluk ve çapta kateterler, farklı boyutlarda implantlar, farklı kalınlıklarda sunulan aletler. Malzemeler aynı, üretim süreci aynı, sterilizasyon yöntemi aynı ve klinik kullanım aynı olduğu sürece bunlar tipik olarak tek dosyada kalıyor. Klinik değerlendirme tüm aralığı kapsayabiliyor, risk dosyası varyantları konfigürasyon olarak listeleyebiliyor, doğrulama testleri ise gerekçesi belgelenmiş worst-case temsilciler üzerinden yapılabiliyor.

Kullanım amacını veya güvenlik profilini değiştirmeyen küçük tasarım farklılıkları da genelde kabul ediliyor. İki farklı sap tasarımı olan tekrar kullanılabilir bir alet, aynı aktif yüzeyin iki farklı konfigürasyonundaki bir elektrot, aynı kontrol cihazını paylaşan aksesuarlar. Buradaki püf nokta, farkın gerçekten küçük olduğunu gösterebilmek. Eğer bu değişikliğin performans, biyolojik güvenlik veya sterilite üzerinde etkisi olmadığını gösteren spesifik bir risk değerlendirmesine işaret edemiyorsan, henüz bir gruplandırma argümanın yok demektir.

Gruplandırmanın çöktüğünü gördüğüm yerler

Onaylanmış Kuruluşun bir dosyayı bölmesinin en sık nedeni, üreticinin farklı sterilizasyon yöntemlerine sahip cihazları aynı dosyada gruplaması. Etilen oksit ve gama ışınlama, biyolojik güvenlik veya proses validasyonu açısından birbirinin yerine geçmiyor ve Basic UDI-DI mantığı sterilizasyonu esas özelliklerin parçası kabul ediyor. Yani geri kalan her şey örtüşse bile iki sterilizasyon yolu iki Basic UDI-DI demek.

Hasta ile temas eden malzemeler bir diğer hassas nokta. Bir varyantta hayvan kaynaklı bir bileşen varsa diğerinde yoksa, biyolojik değerlendirme, risk dosyası ve çoğu zaman regülasyon yolu birbirinden ayrılıyor. Aynı durum, bir varyantta Annex I bölüm 10.4 kapsamına giren bir madde (CMR veya endokrin bozucu) varsa diğerinde yoksa da geçerli.

Kullanım amacı kayması sıkça gördüğüm bir durum. Genelde üreticinin tanısal bir varyant ile terapötik bir varyantı aynı dosyada tutmaya çalışmasıyla karşımıza çıkıyor ya da farklı anatomik bölgelerde ve farklı klinik risk profillerinde kullanılan cihazları aynı dosyada gruplamasıyla. Klinik değerlendirme bu iki kullanımı analizi bölmeden makul biçimde kapsayamıyor ve klinik değerlendirme bölündüğü anda tek teknik dosya gerekçesi de çöküyor.

Etki mekanizması daha sessiz bir konu ama aktif cihazlarda sıkça çıkıyor. Mekanik olarak birbirine benzeyen ama farklı kontrol algoritmaları kullanan iki pompa, ya da farklı fiziksel ilkelerle enerji veren iki cihaz. Kasa ve kullanıcı arayüzü aynı görünse bile bunlar genelde ayrı Basic UDI-DI.

Temiz bir gruplandırma gerekçesi neye benzer

Gruplandırma sağlam durduğunda teknik dokümantasyonun da bunu açıkça göstermesi gerekiyor. Dosyanın başına yakın bir yerde, kapsama dahil edilen her varyantın listelendiği, varyant tanımlayıcısının verildiği ve üç Basic UDI-DI kriterinin her varyant için tek tek anlatıldığı bir bölüm arıyorum. Klinik değerlendirme aynı listeye atıfta bulunmalı. Risk yönetimi dosyası aynı listeye atıfta bulunmalı. Doğrulama protokolleri aynı listeye atıfta bulunmalı ve hangi varyantın test edildiğini, o varyantın her test için neden worst-case temsilcisi olduğunu açıkça yazmalı.

Üreticiler bunu iyi yaptığında değerlendirme hızlanıyor, çünkü değerlendirici “bu kanıt hangi varyant için geçerli” sorusunu beş ayrı dokümanın içinde kovalamak zorunda kalmıyor. İyi yapmadıkları zaman ise tam olarak o soru deficiency mektubunun kendisi haline geliyor.

Ticari etki üzerine bir not

Bir dosyayı bölmek sadece evrak işi değil. Her ek teknik dokümantasyon dosyası, ayrı bir Onaylanmış Kuruluş değerlendirmesi, ayrı değerlendirme ücreti, ayrı bir gözetim planı ve sürdürülmesi gereken ayrı bir CAPA ve piyasaya sürüm sonrası veri izi demek. Yirmi cihaz varyantı olan bir üretici için iyi gruplanmış iki dosya ile gevşek gruplanmış on dosya arasındaki fark, sertifika ömrü boyunca anlamlı bir maliyet farkına dönüşüyor.

Bununla birlikte cihazları ait olmadıkları bir dosyaya zorla sokmak genelde geri tepiyor. İlk büyük deficiency, ya da yalnızca bir varyantı etkileyen ilk piyasa sonrası sinyal, altta yatan sorunu yüzeye çıkarıyor ve dosya yine bölünmek zorunda kalıyor, sadece daha geç ve daha fazla sürtüşmeyle. Yani daha doğru ticari karar, gruplandırma analizini en başta dikkatle yapmak ve kriterler gerektirdiği yerde bölünmeyi kabul etmek oluyor.

Sonuç

MDR, bir teknik dokümantasyon dosyasına kaç cihaz konulabileceğine dair bir sayı koymuyor. Yerine bir mantık koyuyor. Aynı kullanım amacı, aynı risk sınıfı, aynı esas tasarım ve üretim özellikleri varsa genelde tek dosya. Bunlardan biri kırılıyorsa birden fazla dosya. Onaylanmış Kuruluşlar bu gerekçenin yazılı olmasını, kapsamdaki her varyanta uygulanmış olmasını ve tüm aralığı gerçekten kapsayan klinik ve risk kanıtlarıyla desteklenmiş olmasını bekliyor.